Quali sono le terapie per il mieloma multiplo?

Innanzitutto è importante sottolineare che l’inizio di un trattamento è raccomandato solo in caso di mieloma attivo o sintomatico. I parametri per definire il mieloma multiplo sintomatico sono definiti dai criteri CRAB relativi a: calcemia elevata, alterazione della funzionalità renale, anemia, lesioni ossee. In presenza di uno o più di questi parametri suggestivi di danno d’organo si ha l’indicazione all’inizio di una terapia.

Dal punto di vista terapeutico la storia del mieloma multiplo può essere divisa in tre fasi:

• una prima fase, che va dagli anni ‘60 alla fine degli anni ’80, in cui il mieloma veniva trattato con associazioni di chemioterapici convenzionali a dosi standard (primo fra tutti il melfalan);
• una seconda, che prende origine negli anni ‘90 e che vede l’introduzione della chemioterapia ad alte dosi con successivo trapianto delle cellule staminali emopoietiche;
• ed infine una terza fase, che si è delineata nell’ultimo decennio, caratterizzata dall’introduzione di nuove molecole, i cosiddetti nuovi farmaci non chemioterapici.
  I principali rappresentanti di questa nuova classe di farmaci sono bortezomib (inibitore del proteasoma), talidomide e lenalidomide (immunomodulatori).

A differenza dei chemioterapici convenzionali, i nuovi farmaci svolgono la loro azione sia sulle plasmacellule di mieloma, sia sul cosiddetto “micro-ambiente midollare”, che è l'ambiente in cui le plasmacellule vivono e da cui prendono il loro nutrimento. Tale peculiarità d'azione permette ai nuovi farmaci di intervenire su meccanismi che spesso sono responsabili dell'assenza di risposta ad altre terapie. L'utilizzo di più farmaci in associazione determina quindi un effetto sinergico: gli effetti dei farmaci non si sommano soltanto, ma si moltiplicano, aumentando la potenziale efficacia.

Terapia iniziale

Quando si parla di terapia del mieloma multiplo è necessario distinguere tra pazienti candidabili al trapianto di cellule staminali (box 4), e non candidabili al trapianto. In tal senso è stato dimostrato che il trapianto autologo è superiore rispetto alla chemioterapia convenzionale per i pazienti di età inferiore o uguale a 65 anni, in assenza di importanti patologie concomitanti e con buona funzionalità d’organo; bisogna tuttavia tenere conto che il limite legato all’età non è così drastico e che in alcuni casi il trapianto può essere esteso anche a pazienti con età superiore a 65 anni dopo un’attenta valutazione delle condizioni cliniche generali.

Per i pazienti candidabili al trapianto, le opzioni terapeutiche in prima linea di trattamento, elaborate sulla base dei risultati ottenuti dagli studi clinici, prevedono:

• una terapia di induzione con lo scopo di ridurre le cellule di mieloma nel midollo osseo prima di procedere con le successive fasi di raccolta delle cellule staminali e trapianto. La terapia di induzione veniva in passato eseguita con chemioterapia convenzionale mentre oggi numerosi studi clinici hanno dimostrato la superiorità di combinazioni contenenti i nuovi farmaci non chemioterapici (bortezomib, talidomide, lenalidomide) associati a desametasone, chemioterapia o combinati tra loro;
  
• una fase di raccolta delle cellule staminali emopoietiche autologhe dal sangue periferico, con l’impiego di fattori di crescita associati o meno a chemioterapia;
  
• una fase di chemioterapia con melfalan ad alte dosi e successiva reinfusione delle cellule staminali emopoietiche autologhe (trapianto).  Una seconda procedura di terapia ad alte dosi può inoltre essere ripetuta a distanza di tre mesi dalla prima al fine di incrementare le risposte ottenute (doppio trapianto).

Diversi studi clinici sperimentali stanno infine valutando la possibilità di migliorare ulteriormente i risultati ottenuti applicando dopo il trapianto autologo una terapia di consolidamento con i nuovi farmaci. La terapia di consolidamento si basa sull’impiego di una trattamento efficace, di breve durata, che può essere simile a quello impiegato in induzione: allo scopo di incrementare e consolidare le risposte ottenute e ridurre l’eventuale malattia residua.

Nei pazienti non candidabili al trapianto, il trattamento di riferimento è stato per lungo tempo rappresentato dalla combinazione di melphalan - primo farmaco ad essersi mostrato realmente attivo nei confronti del mieloma - e prednisone. Negli ultimi anni, numerosi studi hanno mostrato come l’aggiunta dei nuovi farmaci alla terapia convenzionale permetta di incrementare in modo significativo le risposte ottenute. Ad oggi gli schemi più utilizzati comprendono quindi melfalan a dosi standard e/o cortisone associati a nuovi farmaci (bortezomib, talidomide, lenalidomide). La scelta dello schema terapeutico più idoneo deve essere attentamente valutata tenendo conto di numerosi fattori quali l’età, le patologie concomitanti, le caratteristiche della malattia, le condizioni generali del paziente. L’avvento dei nuovi farmaci ha modificato significativamente lo scenario terapeutico anche nel paziente anziano permettendo il raggiungimento di elevate percentuali di risposta di buona qualità precedentemente ottenute solo nell’ambito di programmi di trapianto autologo.

La radioterapia deve essere presa in considerazione se il paziente presenta lesioni scheletriche associate a dolore o a rischio di frattura o in caso di masse di malattia  che provocano compressione dei nervi o del midollo spinale. Bisogna ricordare però che  la terapia radiante danneggia in modo permanente le cellule staminali midollari presenti nella zona di trattamento per cui, in caso di un programma terapeutico comprensivo di trapianto autologo, è importante che non venga utilizzata in campi vasti prima della raccolta delle cellule staminali.

Terapia di supporto

In aggiunta alla terapia primaria diretta al contenimento e alla eliminazione delle cellule responsabili del mieloma multiplo, un corollario importante è rappresentato dalla terapia di supporto  finalizzata a stabilizzare le condizioni del  malato ed alleviare l’impatto fisico ed emotivo della malattia.
La terapia di supporto è spesso necessaria, in quanto la persona affetta da mieloma multiplo può sviluppare:

• anemia, responsabile del facile affaticamento e debolezza, per cui  potrebbe essere necessaria la somministrazione di eritropoietina o terapia trasfusionale;
• problemi nella funzionalità renale, che richiedono l'istituzione di terapia idratante adeguata e, se l’insufficienza renale è di grado elevato, il ricorso alla dialisi;
• dolore osseo e fratture patologiche che possono richiedere l’impiego di:
  1. una terapia del dolore adeguata;
  2. un trattamento farmacologico con bifosfonati con lo scopo di inibire il progredire del riassorbimento osseo e migliorarne la rigenerazione e la densità;
  3. un trattamento chirurgico per fratture osee o lesioni vertebrali con rischio di compressione midollare;
  4. un trattamento ricostruttivo con vertebroplastica o cifoplastica per crolli vertebrali;
  5. un trattamento radioterapico.

Oltre a gestire la sintomatologia specifica, il trattamento di supporto deve prevedere misure e interventi, volti a controllare altri aspetti della vita quotidiana del malato, quali:

• l'attività fisica: va verificata con il medico la possibilità di condurre una regolare attività fisica o l'opportunità di variarne l'intensità, in considerazione delle condizioni dello scheletro e del sistema della coagulazione, nel caso di attività sportive che possano indurre traumatismi;
• la dieta: va seguita con attenzione facendo riferimento alle raccomandazioni per un regime alimentare corretto. Particolare cautela va prestata all'assunzione di vitamina C,  multivitaminici, thè verde e supplementi anti-ossidanti per le possibili interazioni con i farmaci assunti;
• lo stato psicologico: importante il sostegno di uno psicologo, nel caso in cui emergano i primi segni di uno stato depressivo. Inoltre, per quanto possibile, andrebbe limitato o comunque ridotto drasticamente lo stress da lavoro o familiare, dando priorità assoluta alla gestione del mieloma, fino al raggiungimento di una risposta e/o di una situazione di stabilità di malattia.

Bortezomib, lenalidomide e talidomide

Sono utilizzati sia nella terapia di prima linea che nel mieloma multiplo ricaduto-refrattario. Con l'introduzione di questi nuovi farmaci è aumentata la percentuale di risposta e la sopravvivenza globale dei pazienti con mieloma.

Trapianto di cellule staminali

Lo standard di terapia nel paziente giovane oggi è rappresentato dal trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche. Il termine “autologo” indica che vengono utilizzate le cellule staminali del paziente stesso. Il trapianto consiste nella somministrazione endovenosa di un chemioterapico ad alte dosi (melphalan) e dalla successiva infusione delle cellule staminali precedentemente raccolte. La chemioterapia ad alte dosi ha lo scopo di distruggere le cellule di mieloma tuttavia determina, come “effetto collaterale”, anche un danno al midollo osseo sano ed è per questo che la reinfusione (trapianto) delle cellule staminali è fondamentale al fine di permettere un rapido recupero della funzione midollare che avviene in un periodo di circa 10-14 giorni. 
Per trapianto allogenico si intende invece l'utilizzo delle staminali di un donatore sano compatibile (fratello o donatore volontario). Quest’ultimo approccio terapeutico è gravato di maggiori rischi e deve essere riservato a casi selezionati in cui il paziente risulta affetto da una forma particolarmente aggressiva di mieloma multiplo e all’interno di studi clinici sperimentali.